Бележка на редактора: 86-тата научна сесия на Американската диабетна асоциация (ADA) се провежда в Ню Орлиънс, САЩ. Като една от най-важните академични конференции в света по диабет и метаболитни заболявания, тазгодишната среща на ADA видя множество биофармацевтични компании, докладващи за най-новия клиничен напредък на следващото-поколение-понижаващи глюкозата терапии. Тези разработки обхващат глюкагоно-подобен пептид-1 (GLP-1) рецепторни агонисти с по-рядко дозиране, както и терапии с двоен- и троен-механизъм, насочени към множество инкретинови и амилинови сигнални пътища. Дългодействащият -дизайн, оптимизирането на стабилността, разработката на CMC и мащабируемите производствени възможности на пептидните лекарства се превръщат в критична основа за напредъка на метаболитните терапии от следващо-поколение в клиниката и при пациентите. WuXi TIDES, дъщерно дружество на WuXi AppTec, създаде интегрирана платформа CRDMO за пептидни лекарства, предоставяйки услуги за синтез на всички видове пептиди, включително линейни, циклични и силно модифицирани пептиди, както и неестествени аминокиселини, линкери, токсини и конюгати пептид-лекарство. Платформата поддържа всички етапи от откриването на лекарства, разработването на CMC до комерсиалното производство, като помага на партньорите да напредват по-ефективно в разработването на следващо поколение терапии за метаболитни заболявания, включително терапии, свързани с GLP-1. Тази статия споделя с читателите няколко забележителни клинични постижения, представени на научните сесии на ADA.
Pfizer докладва подробни резултати от множество клинични проучвания фаза 2b на berobenatide на ADA Scientific Sessions. Беробенатид е изследван GLP{3}}1 рецепторен агонист пептид, който според Pfizer има потенциал за веднъж-месечно дозиране. За разлика от повечето настоящи GLP-1 лекарства, които изискват седмично приложение, ключов фокус на разработването на berobenatide е изследването на по-редки режими на дозиране, като същевременно се поддържа ефикасност и поносимост, като по този начин се подобрява удобството и придържането към дългосрочно управление на теглото.
В проучвателния период на удължаване на проучването VESPER-1 субектите, приемащи 2,4 mg беробенатид веднъж-седмично, постигнаха средна загуба на тегло от близо 16% на седмица 32 (без коригиране за плацебо), без да се наблюдава плато в този момент. Pfizer заяви, че данните от проучванията VESPER-1, VESPER-2 и VESPER-3 подкрепят продължаващото развитие на беробенатид както при седмични, така и при месечни режими на дозиране и демонстрират благоприятна поносимост по отношение на стомашно-чревни нежелани събития и прекратяване на лечението. Трябва да се отбележи, че проучването VESPER-2 също показа, че при възрастни със затлъстяване или наднормено тегло и съпътстващ диабет тип 2 беробенатид (1,6 mg) веднъж седмично постига намаление с 2,2 процентни пункта на гликирания хемоглобин (HbA1c) на седмица 28, в сравнение с намаление с 0,2 процентни пункта в групата на плацебо.
Въз основа на тези резултати Pfizer планира да развие обширна програма за развитие на беробенатид в късен-етап през 2026 г., включително десет проучвания от фаза 3 за хронично управление на теглото и съпътстващи-затлъстяване. Съответните проучвания за индикации също включват заболявания,-свързани със затлъстяването, като остеоартрит на коляното и обструктивна сънна апнея.
Присъствието на Roche в пространството за лечение на затлъстяване също привлече вниманието по време на срещата на ADA. Данните от фаза 2 клинично изпитване на изследваното лекарство на Roche enicepatide показват, че пациентите, получаващи най-високата доза, са постигнали средна загуба на тегло от 22,7% на седмица 48, като повече от една-четвърт от субектите в групата с най-висока-доза са постигнали поне 30% загуба на тегло. Enicepatide е подкожно инжектиран веднъж-седмично изследван двоен рецепторен агонист на GLP-1/глюкоза-зависим инсулинотропен полипептид (GIP). Обосновката за неговото развитие се крие в синергичното действие на множество метаболитни пътища за допълнително повишаване на терапевтичния потенциал.
Това проучване от фаза 2 включва 469 възрастни с наднормено тегло или затлъстяване, оценявайки ефикасността и безопасността на еницепатид при многократни дозови нива от 4 mg до 24 mg спрямо плацебо. Резултатите показват ясна връзка доза-отговор и кривата на загуба на тегло все още не е показала плато на седмица 48. По отношение на безопасността, процентът на прекъсване поради нежелани събития е 5,9% в групата на ениципатид спрямо 1,3% в групата на плацебо; повечето стомашно-чревни нежелани събития са били леки до умерени.
Novo Nordisk представи клинични данни от фаза 2 за своето изследвано лекарство зенагамтид на научните сесии на ADA. Зенагамтид, известен също като амикретин, е единична-молекула на GLP-1 и амилинов рецепторен агонист, разработен за лечение на диабет тип 2 и наднормено тегло или затлъстяване при възрастни. В сравнение само с GLP-1 рецепторните агонисти, двойното насочване на сигналния път на GLP-1/амилин се очаква да повлияе едновременно на гликемичния контрол, регулирането на апетита и управлението на теглото, предлагайки нова комбинирана стратегия за лечение на метаболитни заболявания.
Това проучване за установяване на-доза от фаза 2 оценява ефикасността и безопасността на подкожно приложение на зенагамтид веднъж-седмично при възрастни с диабет тип 2. Включените пациенти са имали неадекватен гликемичен контрол с изходно ниво на HbA1c от 7,0% до 10,0%, получавали са стабилни дози метформин, а някои са използвали и инхибитори на SGLT2. Резултатите показват, че на 36-та седмица всички групи на дозиране на зенагамтид са постигнали статистически значими понижения на HbA1c в сравнение с плацебо. Групата с най-висока доза (40 mg) е постигнала изчислено средно намаление на HbA1c до 1,71 процентни пункта, като до 89,1% от пациентите са постигнали целта за лечение на HbA1c под 7%, а до 76,2% са постигнали HbA1c по-малко или равно на 6,5%.
По отношение на управлението на теглото, зенагамтид също демонстрира значителни ефекти. На 36-та седмица субектите, получаващи доза от 40 mg, постигат средна загуба на тегло от 14,6%, в сравнение с 2,1% в плацебо групата. В групите с по-високи{6}}дози изследователите все още не са наблюдавали ясно плато за загуба на тегло. По отношение на безопасността най-честите нежелани реакции са стомашно-чревни реакции и повечето са леки до умерени. Въз основа на тези резултати Novo Nordisk планира да започне фаза 3 програма за клинично развитие на зенагамтид при възрастни с диабет тип 2 през втората половина на 2026 г.
Eli Lilly and Company представиха допълнителни положителни резултати от основните клинични изпитвания фаза 3 на retatrutide на ADA Scientific Sessions. Retatrutide е потенциален първи-в-клас изследван GIP, GLP-1 и глюкагонов троен хормонален рецепторен агонист. Резултатите от изпитването показват, че ретатрутид води до значителна загуба на тегло, като същевременно осигурява клинично значими подобрения при често срещани състояния,-свързани със затлъстяването, като болка при остеоартрит на коляното, умерена-до-тежка обструктивна сънна апнея и диабет тип 2. Резултатите от проучванията TRIUMPH-1 и TRANSCEND-T2D-1 бяха представени на ADA Scientific Sessions, като резултатите от TRANSCEND-T2D-1 бяха публикувани едновременно в The Lancet.
TRIUMPH-1 включваше клинично изпитване при възрастни със затлъстяване, заедно с две групови изпитвания: едно за болка при остеоартрит на коляното и друго за умерена-до тежка обструктивна сънна апнея. На седмица 80 ретатрутид постига първичната крайна точка във всяко изпитване, осигурявайки мощна загуба на тегло, като същевременно значително подобрява болката при остеоартрит на коляното и обструктивната сънна апнея. Субектите, получаващи ретатрутид от 9 mg и 12 mg, постигнаха средна загуба на тегло съответно от 64,4 паунда (25,9%) и 70,3 паунда (28,3%). По-специално, сред субектите, лекувани с ретатрутид (12 mg), 65,3% са постигнали индекс на телесна маса (ИТМ) под 30, а 33,3% са достигнали ИТМ под 25, здравословния диапазон на ИТМ. В предварително определено разширено проучване при субекти с изходен ИТМ по-голям или равен на 35, субекти, които са продължили лечението с ретатрутид (12 mg) до 104 седмици, са постигнали средна загуба на тегло от 85,0 паунда (30,3%).
В допълнение към подобряването на показателите за тегло, при субекти с остеоартрит на коляното, ретатрутид намалява резултатите от подскалата за болка на WOMAC от изходно ниво от 6,0 с до 4,3 точки (73,1%); при субекти с умерена-до-тежка обструктивна сънна апнея ретатрутид намалява индекса на апнея-хипопнея (AHI) от изходно ниво от 58,6 събития на час с до 36,1 събития на час (60,6%).
Заслужава да се отбележи, че множеството изследвани терапии, които получиха широко внимание на тазгодишните научни сесии на ADA{0}}включително беробенатид, еницепатид, петрелинтид, зенагамтид и ретатрутид-са пептидни лекарства или иновации, базирани на пептиден дизайн. В същото време комбинираната стратегия за насочване на множество метаболитни регулаторни пътища, като GLP-1, GIP, амилин и глюкагон, също насочва дизайна на пептидни лекарства към по-сложни молекулярни структури и по-продължително-действащи модалности на дозиране. Тъй като все по-голям брой метаболитни терапии от следващо-поколение напредват в късен-етап на клинично развитие, интегрираните платформи, способни да обединяват възможностите за откриване, разработка и производство, се превръщат в критични фактори за ефективния превод на иновативни резултати. Като средство за фармацевтични иновации, WuXi AppTec използва синергии в своите мулти-бизнес платформи, за да изгради система за научноизследователска и развойна дейност на пептидни лекарства, обхващаща откриване на лекарства, изследване на механизми, фармакокинетична оценка и разработка и производство, осигурявайки цялостна поддръжка за партньори.
Бизнес платформата Biology на WuXi AppTec (WuXi Biology) е изградила интегрирано решение, обхващащо ранно откриване и оптимизиране на пептиди, осигурявайки систематична поддръжка от откриването на водещи съединения до усъвършенстване на кандидат молекули. Платформата интегрира допълващи се технологии за откриване като пептидни ДНК-кодирани библиотеки на съединения (DEL) и технологии за показване (фагов дисплей и mRNA дисплей), изследвайки над трилиони пространства на молекулярно разнообразие в рамките на един проект за постигане на ефективно откриване на водещи пептидни съединения. Разчитайки на готова-библиотека с пептиди от над 300 милиарда молекули и възможности за силно персонализиране на дизайна, платформата поддържа изграждането на линейни пептиди и циклични пептиди и може да въведе хиляди неестествени аминокиселини и множество стратегии за циклизиране, за да подобри молекулярната стабилност и потенциала за лекарствена способност. По време на фазата на оптимизация „Hit{6}}to-Lead“, WuXi Biology съчетава декодиране с висока-производителност, изчислително моделиране и машинно обучение и систематично характеризира свързването, пропускливостта, стабилността и функцията чрез биофизични, биохимични, структурни биологични, клетъчни и DMPK системи за оценка, ускорявайки структурно-връзката активност (SAR) итерация и оптимизация на производителността на пептида. Чрез дълбоко свързване на технологии за откриване, функционална биология и възможности за развитие надолу по веригата, WuXi Biology помага на клиентите да намалят ранните рискове за научноизследователска и развойна дейност и да ускорят трансформирането на пептидни иновации в клинични кандидат-лекарства.
Биоаналитични услуги (BAS) на WuXi AppTec използва изключително зряла биоаналитична технологична платформа, за да изгради систематично аналитично решение, ориентирано към нуждите от разработване на пептидни лекарства от следващо-поколение, като ефективно се справя със сложните предизвикателства на изследванията на фармакокинетиката и имуногенността на пептидни молекули в клинични изпитвания. Тъй като молекулните тегла на пептидните лекарства се увеличават, структурните модификации се умножават и формите на конюгация стават все по-сложни, техният биоанализ е изправен пред серия от уникални предизвикателства: от една страна, пептидите обикновено проявяват множество разпределения на заряд-състояния и не-равномерна ефективност на йонизация в течна хроматография-тандемна масспектрометрия (LC-MS/MS) анализ, водещ до дисперсия на сигнала и потискане на йони, като по този начин влияе върху чувствителността на откриване и устойчивостта на метода; от друга страна, пептидите имат ограничени епитопи и са силно хомоложни на ендогенни пептидни последователности, като често показват ниска имуногенност и затрудняват подготовката на специфично антитяло, докато анализите за свързване на лиганд - (LBA) са склонни към ендогенна интерференция и кръстосана -реактивност, което увеличава сложността на оценката на имуногенността. В допълнение, структурни модификации като конюгиране на мастни киселини, ПЕГилиране или сливане на протеини, които удължават полу-живота, могат също да въведат нови рискове за имуногенност (като анти-PEG антитела), налагайки по-високи изисквания за откриване на анти-лекарствени антитела и неутрализиращи антитела (NAb).
За справяне с тези болезнени точки в индустрията, биоаналитичните услуги на WuXi AppTec интегрират висока-чувствителност LC-MS/MS, имуно-улавяне на масова спектрометрия, ELISA/MSD платформи и клетъчно-базирани функционални методи за анализ, за да се постигне интегрирана подкрепа за PK анализ, оценка на анти-лекарствени антитела и неутрализиращи антитела (NAb). Чрез оптимизиране на стратегиите за пред-обработка на пробите, установяване на техники за свързване на имуно-улавяне на масова спектрометрия и методи за анализ отдолу-нагоре, базирани на смилане на трипсин, чувствителността на откриване може да бъде значително подобрена и интерференцията на матрицата намалена, демонстрирайки добра специфичност на метода и устойчивост при анализа на сложни модифицирани пептиди и дълго-верижни пептиди. В същото време, адресирайки трудностите при откриване, причинени от ниска имуногенност и висока хомология при оценката на имуногенността на пептидното лекарство, екипът е създал многостепенна система за оценка на имуногенността, интегрираща свързващо откриване на анти-лекарствени антитела, потвърждаващи анализи и анализ на титъра и комбиниране на стратегии като киселинна дисоциация (ACE) и оптимизиране на минимално необходимо разреждане (MRD) за подобряване на лекарството толерантност и чувствителност на откриване; чрез оптимизиране на дизайна на белязания реагент и методологични условия, ендогенната интерференция и не-специфичното свързване се намаляват ефективно и се комбинират с клетъчно-базирани функционални методи за NAb анализ, се постига пълно-покритие на процеса от скрининг на анти-лекарствени антитела до оценка на неутрализиращия ефект, като по този начин систематично се поддържа оценка на риска от имуногенност за комплексно модифицирани пептиди и конюгиран пептид лекарства.
Биоаналитичната технологична платформа на WuXi AppTec успешно подкрепи клинични фармакокинетични проучвания и оценки на имуногенността за пептидни лекарства от следващо-поколение, като аналози на GLP-1 и инсулинови аналози, оформяйки способности от край-до-край, обхващащи разработване на методи, валидиране и тестване на проби. Разчитайки на стандартизирани процеси и мулти-технологични синергични предимства, биоаналитичните услуги на WuXi AppTec могат да осигурят на партньорите висока-чувствителност, високонадеждна биоаналитична поддръжка за пептидни лекарства, ускорявайки напредъка на иновативните пептидни терапии от изследователския етап до клиничното развитие.